Bộ phim đánh dấu sự xuất hiện của Jessica Alba tại Hollywood là Camp Nowhere. Lúc đầu cô chỉ được nhận một vai phụ, nhưng sau đó do diễn viên chính không thể có mặt, vì vậy cô được thủ vai chính trong bộ phim này. Sau đó cô được nhận các vai diễn trong cả điện ảnh và truyền hình, nổi bật là The Secret World of Alex Mac. Năm 1999, khán giả Mỹ quen thuộc với gương mặt của cô trên nhiều tạp chí. Cùng năm, cô đóng chung với Drew Barrymore trong Never Been Kissed. Phong cách diễn xuất của cô dần được định hình và đạt đến độ chuyên nghiệp.

Tên tuổi Jessica Alba được thực sự khẳng định với vai nữ chính trong Dark Angel của đạo diễn James Cameron. Cô đã được đề cử giải Nữ diễn viên xuất sắc của giải thưởng Golden Globe cho vai diễn này. Để được tham gia bộ phim này, Jess đã phải luyện tập đua xe tốc độ cao để làm hài lòng đạo diễn Cameron. Cô cũng tiết lộ trong quá trình quay bộ phim, cô đã phải chịu đựng chứng rối loạn tiêu hoá[cần dẫn nguồn].

Những vai diễn đáng chú ý của Jessica bao gồm có vai cô vũ công trong Honey, vai vũ nữ trong Sin City và nhân vật tàng hình Sue Storm trong Fantastic Four. Trong năm 2008, cô tham gia vào bộ phim kinh dị The Eyes, được làm lại từ bộ phim gốc của Hồng Kông. Cuối năm này, Alba tiếp tục tham gia hai bộ phim The Love Guru và An Invisible Sign of My Own.

Ngoài điện ảnh, Jessica còn tham gia làng giải trí với vai trò là người mẫu bìa cho các tạp chí, nổi bật như Maxim, GQ, In Style. Jessica còn được mời dẫn chương trình cho lễ trao giải MTV Movie Awards 2006, Science and Technical Awards năm 2008.